유럽연구위원회(ERC)가 지원한 Nedd8Activate 프로젝트는 체내에서 단백질이 어떻게 제거되는지를 최초로 시각화함
- 인간 세포에는 약 3만 종의 단백질이 존재하며, 단백질은 DNA 복제, 생화학 반응 촉매, 신호 전달, 조직 형성 등 필수적인 역할을 수행
- 이러한 단백질을 제어하기 위해 체내에는 필요에 따라 단백질에 태그를 붙여 제거하는 시스템이 존재. 재활용 대상 단백질에는 '유비퀴틴(uniquitin)'이라는 작은 단백질 태그가 붙으며, 이 태깅은 E3 리가아제라는 효소에 의해 수행되고 E3 리가아제 중 다수는 다시 NEDD8이라는 유비퀴틴 유사 단백질에 의해 활성화 및 비활성화됨
- 태깅 시스템이 오작동할 경우 암, 심장질환, 신경퇴행성 질환 등이 발생할 수 있음
Nedd8Activate 프로젝트는 NEDD8과 E3 리가아제 간의 상호작용 메커니즘을 이해하고자 함
- 프로젝트는 화학과 생물학을 결합한 도구를 고안하고 극저온전자현미경(cryo-EM) 기법을 활용해 단백질 태깅 과정을 관찰함
- 연구진은 사상 최초로 특정 리가아제가 표적 단백질에 어떻게 태그를 붙이는지 확인하였으며, 막스플랑크 생화학연구소의 Schulman은 이 과정이 몇 밀리초 단위로 매우 빠르게 진행되지만, ”우리의 접근 방식을 통해 이러한 복합체가 어떻게 화학 반응을 수행하는 지 목격할 수 있었다”라고 전함
- 연구팀은 또한 E3 유비퀴틴 리가아제 중 가장 큰 계열인 cullin-RING 리가아제(CRL)를 만들었으며, 이 접근 방식으로 CRL 시스템이 불필요한 단백질에 오태깅을 방지하는 방법을 발견함
단백질 태깅을 성공적으로 시각화함으로써 프로젝트는 질병 치료를 위한 새로운 치료 전략을 개발할 수 있는 기초를 마련
- Schulman은 “약물이 질병을 유발하는 단백질과 CRL을 연결하는 표적 단백질 분해는 신약 개발 분야에서 매우 뜨겁고 흥미로운 분야”라고 말함
- 이러한 측면에서 연구진들은 약물과 유사한 분자가 어떻게 질병 관련 단백질의 CRL 태깅을 유도하여 분해를 유도하는지 확인할 수 있음
- 이 발견은 다양한 질병을 퇴치하기 위해 CRL을 잠재적으로 사용할 수 있는 중요한 단계로, Schulman은 이와 같은 발견이 생명공학 업계의 혁신을 촉진하고, 다양한 질병에 대한 치료 옵션을 확대할 것으로 기대함을 전함
Nedd8Activate 프로젝트
- 기간 : 2018.10.01.∼09.30.
- 예산 : 약 2,193,871 유로 (EU 2,193,871 유로 지원)
- 총괄 : MAX-PLANCK-GESELLSCHAFT ZUR FORDERUNG DER WISSENSCHAFTEN EV (독일)
