(성공사례) 거울상 단백질을 통한 새로운 파킨슨병 치료법 개발

EU 지원 SYN-CHARGE 프로젝트는 여러 신경 퇴행성 질환에 대한 잠재적인 새로운 치료법의 토대를 마련

파킨슨병의 꾸준하고 쇠약해지는 진행은 뇌에서 잘못 접힌 단백질이 점진적으로 축적되기 때문인 것으로 알려져 있음
SYN-CHARGE 프로젝트는 이러한 문제의 단백질이 거울상 아미노산으로 만든 펩타이드 사슬의 표적이 될 수 있다는 놀라운 사실을 발견
파킨슨병은 중추 신경계의 진행성 신경 퇴행성 질환으로 증상에는 떨림, 경직, 균형과 동작의 장애로 이어지는 운동 조절 능력 상실이 포함되며 감정 기복, 정신병 및 치매로 진행될 수 있음
60세 이상 성인의 최소 1% 이상이 파킨슨병을 앓고 있으며 치료법은 있지만 아직 완치할 수 있는 방법은 없음

파킨슨병의 원인은 아직 밝혀지지 않았지만, 수십 년간의 연구를 통해 몇 가지 중요한 단서가 밝혀졌으며, 그 중 하나는 단백질, 특히 알파-시누클레인(alpha-synuclein)의 역할임

이 신경 단백질은 건강한 뇌 기능에 중요한 역할을 하지만, 변형된 단백질이 세포 내에서 응집체를 형성하는 과정인 잘못 접힘에 취약
이에 대하여 일치된 의견은 없지만, 한 이론에 따르면 이러한 독성 덩어리가 한 신경 세포에서 다른 신경 세포로 전달되어 파킨슨병이 진행되는 원인이라고 함

MSCA가 지원한 SYN-CHARGE 프로젝트의 연구에서는 이러한 잘못 접힘 단백질을 표적으로 삼을 수 있는 새로운 방법을 발견

덴마크 코펜하겐 대학교의 생물 분자 과학 교수인 Birthe B. Kragelund는 “잘못 접힌 단백질은 뇌 기능을 유지하는 건강한 신경 세포를 독살할 수 있다”고 말함
“이로 인해 도파민을 생성하는 신경 세포가 죽어 시간이 지남에 따라 악화되는 운동 및 인지 장애와 같은 파킨슨병의 특징적인 증상이 유발된다.”
Kragelund가 지적했듯이 도파민은 신경 세포에서 신경 세포로 정보를 전달하는 화학 메신저이며, 또한 파킨슨병에서 볼 수 있듯이 움직임이 급작스럽거나 너무 경직되지 않고 부드럽게 이루어지도록 하는 역할도 함

이 프로젝트는 주로 거울상 이성질체에 대한 연구에 집중, 거울상 이성질체는 모든 분자 구성 요소를 포함하지만 서로의 거울상인 두 화합물임

“거울상 이성질체를 왼손과 오른손이라고 생각해 보자. 두 손 모두 서로 비슷한 특징을 반영하지만 분명히 같지는 않다.” (Kragelund)
단백질(및 그보다 작은 사촌인 펩타이드)은 수백 개 또는 수천 개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 서로 결합하여 긴 사슬을 형성한다. 알파-시누클레인을 포함한 자연적으로 발생하는 단백질은 '왼손잡이' 또는 좌선성(L) 아미노산으로 구성되어 있음
그러나 아미노산에는 ‘오른손잡이’ 버전인 우선성(D) 형태가 있고, 이러한 D-아미노산은 함께 결합되어 거울상 펩타이드 사슬을 생성할 수 있으며, 이는 자연에서는 드물지만 실험실에서 생성하는 것이 가능

연구팀은 이러한 D-펩타이드가 잘못 접힌 L-알파-시누클레인 단백질과 결합할 수 있는 잠재력이 있다는 것을 발견

“잘 구조화된 단백질은 단백질이 맞지 않기 때문에 결합 파트너의 거울상과 상호 작용할 수 없지만 무질서한 단백질은 가능하다.” 코펜하겐 대학교의 조교수이자 이 프로젝트의 수석 연구원인 Estella Newcombe가 말함
이 발견은 거울상 단백질이 역전된 파트너와 상호 작용할 수 있는 능력에 대한 선입견과 모순되며, 이는 파킨슨병을 유발하는 것으로 생각되는 무질서한 단백질을 표적으로 삼는 수단으로 거울상 이성질체를 사용할 수 있는 길을 열어줌
“펩타이드 기반 치료법이 점점 더 많이 연구되고 있으며, 우리의 연구는 생물학적 시스템의 단백질 분해 활성에 의해 쉽게 분해되지 않기 때문에 더 오래 지속되는 치료를 가능하게 하는 D-펩타이드를 흥미로운 옵션으로 제시한다.” (Newcombe)
핵심은 알파-시누클레인과 상호 작용할 올바른 D-펩타이드를 파악하는 것에 있음
“무질서한 알파-시누클레인에 대한 결합 파트너를 찾아 응집체나 덩어리를 형성하지 못하게 한다면, 신체에서 훨씬 더 안정적인 이 결합 파트너의 D-펩타이드 버전을 만들 수 있다. 이론적으로 응집이 적으면 신경 세포가 더 건강해지고 질병 병리도 적어진다는 것을 의미한다.” (Newcombe)
“L-단백질과 D-단백질이 특정 조건에서 상호 작용할 수 있음을 보여줌으로써, 우리는 단백질 생화학에 대한 지식의 경계를 넓혔고 파킨슨병 치료를 위한 새로운 치료법을 연구할 수 있는 토대를 마련했다.” (Newcombe)
이 연구는 또한 알츠하이머병과 헌팅턴병과 같이 단백질 잘못 접힘으로 인해 발생하는 것으로 생각되는 유사한 질병의 치료에 정보를 제공할 수 있을 것으로 기대됨